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合作文章|通过单细胞RNA测序发现人胶质母细胞瘤内皮细胞的关键分子改变
发布日期:2021-07-12浏览:

2021年6月,陕西师范大学的研究人员在《JCI insight》上发表了文章《Key molecular alterations in endothelial cells in human glioblastoma uncovered through single-cell RNA sequencing》,开发了一个单细胞转录组资源来帮助理解CNS内皮细胞的特征及其在GBM中的改变,其研究结果显示GBMECs中BBB表型的保存和异质性对GBM治疗具有重要的临床意义

 

晶能生物相关技术人员有幸作为联合作者参与本次研究。我们为整个实验部分提供了单细胞测序方面的技术和服务。

 

 

 

 

 

下面就由小编和大家分享该文章。

 


 



 

 

  • 发表期刊:《JCI insight》

  • 发表时间:2021年6月

  • 作者单位:陕西师范大学

  • 涉及的晶能生物服务产品:10x Genomics 单细胞测序

 

先前基于批量分析的转录组学研究仅揭示了对正常大脑和GBM中ECs特征的有限见解。在批量RNA分析中,细胞异质性在平均值中丢失,并且无法自信地推断来自其他细胞类型的污染,共同对解释和正确分配EC特定变化及其在EC群体中的异质性的可能性造成严重限制。事实上,在作者之前的工作中,作者确定了一个与GBM血管相关的独特基因特征,它由在血管系统中富集的所有细胞类型中表达的基因组成,包括EC、壁细胞。在这里,通过进行单细胞RNA测序,作者更详细地表征了大脑和GBMEC,并在具有正常组织学的GBM和外周脑组织中鉴定了五种不同的EC表型。肿瘤外周组织中的ECs具有静止表型(簇1:Pe1),其特征是富含BBB的基因(包括SLC2A1和KLF2)的高表达。KLF2是协调基因网络的关键转录因子,可促进EC静止以响应流动,是脑EC簇中前10位富集基因之一。GLUT1由SLC2A1编码,在BBBECs中高度表达,并促进BBB上的葡萄糖转运。成人脑内皮细胞中GLUT1的消耗导致炎症和细胞外基质相关基因集的激活。

 

 

作者鉴定了具有血管生成表型(簇2:Co1)的EC,这些EC表达了高水平的基因,这些基因涉及基底膜重塑、细胞骨架重排、血管生成和尖端细胞形成。值得注意的是,CD93是Co1ECs中前10位富集基因之一,并且在作者之前的研究中已被确定为在血管生成过程中协调ECs细胞骨架和基质组织的关键调节因子。编码胶原蛋白(COL4A1、COL4A2)、胶原蛋白修饰酶(PXDN)和基底膜其他成分(LAMB1、HSPG2)的基因也位列前10位最丰富的Co1EC标志物,表明在肿瘤血管生成过程中GBM发生了广泛的基质重塑.通过将最近发表的来自肺癌和对照组织的ECs的scRNA-seq数据整合到作者的分析中,作者发现GBM中的血管生成Co1ECs和肺癌中的尖端ECs共享标记物和富集的基因集。这一观察表明,虽然肿瘤类型和原始血管不同,但病理性肿瘤血管生成可能通过相似的机制进行调节。

 

 

人们普遍认为BBB在大脑肿瘤进展过程中被破坏。作者的scRNA-seq数据确实表明GBM中的肿瘤EC具有部分完整的BBB表型,其特征是转运蛋白基因下调,而连接分子的表达保持正常或增加。GBM中的EC表达高水平的血浆外稃囊泡相关蛋白(PLVAP),这是BBB破坏的血管标志物。PLVAP表达在脑血管系统中不存在,但脉络丛和脑室周围器官除外,其中内皮被开窗以允许血浆过滤以产生CSF和激素通过。然而,PLVAP是在大脑病理状态下诱发的,并与血管渗漏有关。PLVAP是血管通透性的关键调节剂,通过形成小窝、窗孔和跨内皮通道的隔膜促进内皮细胞的胞吞作用。血管渗漏是GBM的一个标志,可能由两种主要途径诱导:(1)通过改变内皮细胞之间的紧密连接增加细胞旁转运和/或(2)通过改变囊泡转运增加跨细胞转运。与Co1ECs中PLVAP的上调相反,包括CLDN5在内的紧密连接分子的表达在外周和肿瘤核心的ECs之间相似,突出了跨细胞途径对BBB分解和GBM中观察到的水肿形成的重要作用。

 

 

几个关键的BBB转运蛋白,包括SLC2A1、ABCG2、ABCB1、SLCO1A2和ATP10A,在GBM核心周围脑组织的ECs中高度表达。P-糖蛋白(P-gp;由ABCB1编码)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP;由ABCG2编码)是ATP结合盒式转运蛋白,它们共同介导外源性物质(包括替莫唑胺和其他低分子量抗癌药物)从内皮中流出远离神经实质空间。

 

 

作者的研究结果显示GBMECs中BBB表型的保存和异质性对GBM治疗具有重要的临床意义,因为GBMs包含异质神经胶质瘤干细胞(GSCs),包括原神经GSCs(pGSCs)和间充质GSCs(mGSCs),具有不同的转录组亚型和独特的解剖定位。pGSC在肿瘤前缘和浸润区域富集。因此,在靶向pGSC时同时抑制BBB转运蛋白(ABCB1和ABCG2)非常重要。对于mGSC靶向,在ECs上具有高胞吞作用的药物可能在肿瘤核心中更富集,其中mGSC富集。

 

 

总之,作者开发了一个单细胞转录组资源来帮助理解CNS内皮细胞的特征及其在GBM中的改变。该资源可以提供与GBM中药物递送和肿瘤内分布相关的重要信息,并有助于设计合理的治疗方案。

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