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上课笔记|一种针对新诊断胶质瘤中 IDH1 突变体的疫苗
发布日期:2021-07-05浏览:

文章概要


 

 

研究背景


 

 

实验结果分析


 

实验内容的第一部分,实验设计

 

 

 

 

实验内容的第二部分,IDH1-vac 安全且具有免疫原性

 

这张图,显示了每名患者接受的疫苗。对32名患者用了249次疫苗。

 

32名患者中,有29人是接受了8种疫苗。1个患者接种了7种疫苗。1个患者接受了6种疫苗。1个患者接受了4种疫苗。

 

接受疫苗的时间长度是从44天到162天,中值是155天。

 

观察期从153天到484天,中值是376天。

 

疫苗的剂量是300±30微克的多肽。这些多肽是经过灭菌的,并且没有内毒素。

 

 

这是监测患者的细胞因子变化的结果。

 

没有发现威胁生命的毒性。

 

患者中有29个人出现治疗相关不算严重的不良反应。

 

1个患者出现治疗相关的严重反应。

 

1个患者暂时中断了这项研究,原因是出现了治疗相关的不良反应。

 

21个不良反应是注射区域出现的不良反应。

 

28个人显示出IDH1疫苗引起的免疫反应。

 

其中26个人是有B细胞反应。

 

28个人是有HLA的免疫反应。这些反应不关联到HLAIDH1R132H)多肽的亲合力。

 

2个病人出现了非T细胞、也非B细胞的免疫反应。

 

这是5个病人中IDH1-vac引发的T细胞的MSS,MSS就是针对突变型蛋白的特异性。

 

可以看到,在IDH1R132H)刺激下,有T细胞产生的占优势的TNFinferferon-γ、白介素-17.

 

这说明,卷入进来的有T细胞中的亚类,TH1TH17.

 

但是,没有观察到细胞素性T细胞产生的TNF或调节T细胞产生的IL-10.

 

MSS,也就是突变特异性分数,与原位靠近连接测试是有关系的。原位靠近连接测试就是PLA

 

可以看到,图中MSS是与PLA的结果有一定的对应关系的。

 

实验内容的第三部分,IDH1-vac 安全且具有免疫原性

 

总的响应率,是84.4%

 

3年无进展率是63%3年生存率是84%

 

而两个没有显示出免疫响应的病人,在两年内出现病情的加重。

 

实验内容的第四部分,IDH1 特异性 T 细胞反应和假性进展

 

伪进展是指接受免疫治疗的患者的肿瘤因为免疫反应而变大,而不是因为肿瘤本身的增殖而变大。

 

在治疗组中,伪进展的比率是37.5%,也就是32个患者中有12个出现了伪进展。

 

相比之下,另一个分子特征一样的对照组的伪进展比率是16.7%,也就是60个患者中有10个出现了伪进展。

 

这张图就是显示脑部的肿瘤中的免疫反应。

 

没有显示出伪进展与年龄、切除的范围、或WHO的评级有关。

 

越长的观察期,就越偏向于能够观察到伪进展。

 

这是病人的伪进展情况。作者在没有响应的病例中,没有发现伪进展情况。

 

 

有伪进展的病人有最高的IDH1疫苗引起的周围组织的T细胞反应

 

 

这是回顾性地看,各个指标的预后效果。

 

这是甲基化水平,红色的是高甲基化的,蓝色的是低甲基化的。

 

左图是从首次确诊到死亡,右图是从首次确诊到病情有进展

 

我们可以看到高甲基化病人的生存率更低,低甲基化的病的生存率更高。

 

 

这是CDKN2A基因的缺失突变状态的预后效果。

 

红线是杂合子,或没有缺失,并且是按WHO定义的3级肿瘤

 

蓝线是杂合子,或没有缺失,并且是按WHO定义的4级肿瘤

 

绿线是缺失的纯合子。

 

我们可以看到,绿的,也就是CDKN2A2个拷贝都有突变的人,生存期最短,

 

而红线,也就是杂合子,3级肿瘤生存期较长,

 

蓝线,也就是杂合子,4级肿瘤生存期是最长的

 

我陈巍对这个结果是有点吃惊的,原因是4级肿瘤是比3级肿瘤的恶性程度更高的,但是在这里,4级肿瘤的生存期比3级肿瘤的生存期长,所以让我感到吃惊

 

这里的两张图,是CDKN2A基因CNV突变状态+甲基化状态的预后结果

 

绿线,是CDKN2A的缺失突变纯合子

 

红线,是这个基因的有缺失突变,或没有突变,CNV突变的负担高

 

蓝线,是这个基因有缺失突变,或没有突变,CNV突变的负担低

 

我们可以看到,绿线代表的病人,生存期短,

 

红线代表的病人生存期较长,

 

蓝线代表的病人生存期最长

 

这是微卫星DNA稳定性在病人中的分布。这张图是按照微卫星DNA稳定性的升序进行排列的。

 

这是MSS与肿瘤进展、生存预后的关系。

 

红线是稳定性高于中值的病人,蓝线是稳定性低于中值的病人。

 

我们可以看到,蓝线的病人肿瘤进展更快,也更早死亡。

 

实验内容的第五部分,PsPD 中的特异性 T 细胞受体

 

 

在所有的有伪进展的病人中,只有ID08号病人,是接受了切除手术的。

 

作者对他的各种细胞中的IFNELISPot实验,以显示对IDH1R132H)反应性T细胞。

 

结果如图所示,其中CMV巨细胞病毒和AdV腺病毒刺激PBMC的结果是作为阳性对照组的结果。

 

我们可以看到,IDH1R132H)这组,是有明显的反应的。

 

而别的组没有明显的反应。

 

根据临床前数据和观察结果,即在体外产生活性细胞毒性细胞因子的 CD8 + LIL 和选择的 CD8 + T 细胞克隆型检索的 T 细胞受体 (TCR) 转基因细胞均不与 IDH1(R132H) 发生反应

 

我们关注CD4+ T细胞

 

单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 鉴定了ID08患者的伪进展病变内的三个 CD4 +T 细胞簇:调节性 T 细胞、活化的 CD40LG + CD4 + T 细胞和 CXCL13 + CD4 + T 细胞

 

发现CD40LG+ CD4+CXCL13+ CD4+ T,这两个细胞簇都由TCR14 主导

 

总的来说,TCR14 CD4 + 中第四丰富的 TCR单个 T 细胞库,而前三种丰富的 CD4 + TCRTCR11-13)在很大程度上缺乏 TCR14 的调节性 T 细胞上表达

 

TCR14富集在患者ID08PSPD病变相比IDH1-VAC给药后该患者的外周血50.6

 

与来自患者 ID08 的自体抗原呈递细胞共培养的 TCR 缺陷人 T 细胞系中的转基因 TCR 表达表明 TCR14 IDH1(R132H) 反应

 

IDH1-vac 诱导了渗入切除病灶的 IDH1(R132H) 特异性 T H细胞的克隆扩增

 

总结


 



 

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