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客户文章|上海交通大学医学院附属仁济医院消化科团队发表关于产肠毒素脆弱类杆菌与肠道炎症和恶性肿瘤关系的论文
发布日期:2021-09-10浏览:

2021年9月,上海交通大学医学院附属仁济医院消化科洪洁和陈豪燕老师团队在Gastroenterology杂志上发表了题为《Enterotoxigenic Bacteroides fragilis promotes intestinal inflammation and malignancy by inhibiting exosomes-packaged miR-149-3p》,为 ETBF 诱导的 miRNA 促进肠道炎症和肿瘤发生的分子机制提供了新的见解,并开辟了靶向微生物群和 miRNA 治疗肠道炎症和 CRC 的新视野。

 

晶能生物有幸为实验部分提供了高通量测序技术和服务。

 

 

下面就由小编和大家分享该文章。

 



 



 

Enterotoxigenic Bacteroides fragilis promotes intestinal inflammation and malignancy by inhibiting exosomes-packaged miR-149-3p

 

  • 发表期刊:《Gastroenterology

  • 发表时间:2021年9月

  • 影响因子:22

  • 作者单位:上海交通大学医学院附属仁济医院消化科、癌基因及相关基因国家重点实验室

  • 涉及的晶能生物服务产品:高通量测序

     

 


文章的背景和目的

产肠毒素脆弱类杆菌 (ETBF) 与炎症性肠病 (IBD)、结肠炎相关结直肠癌和结直肠癌 (CRC) 的发生密切相关。然而,ETBF 诱导肠道炎症和肿瘤发生的机制仍不清楚。

 


文章的方法

microRNA 测序用于检测 ETBF 处理的细胞和来自 ETBF 接种细胞的外泌体中差异表达的 microRNA。Cell Counting Kit 8 检测用于评估 ETBF 和外泌体对 CRC 细胞增殖的影响。在体外和体内确定了 ETBF 介导的 miR-149-3p 在结肠炎和结肠癌发生中的生物学作用和机制。

 


文章的结果

ETBF通过在体外和体内下调miR-149-3p促进CRC细胞增殖。ETBF-下调的 miR-149-3p 依赖于 METTL14 介导的 m6A 甲基化。作为miR-149-3p的靶基因,PHF5A在CRC细胞中ETBF处理后通过调节KAT2A信使RNA选择性剪接来反式激活SOD2。miR-149 3p 可以在外泌体中释放,并通过调节 T-helper 17 型细胞分化介导细胞间通讯。血浆外泌体 miR-149-3p 的水平从健康对照个体到 IBD 和 CRC 患者逐渐降低。存在于血浆外泌体中的 miR-149-3p 与 IBD 和 CRC 患者的 ETBF 丰度呈负相关。

 


本项研究的意义

微生物与肠道炎症和致癌作用密切相关。ETBF 在 IBD 和 CRC 的研究中备受关注。越来越多的证据表明,miRNA 参与通过表观遗传修饰调节对微生物群的转录反应。然而,表观遗传修饰是否参与 ETBF 诱导的肠道致病过程仍不清楚。通过使用基因组、生物信息学和生物学方法的组合;体内模型;在临床研究和临床研究中,作者发现外泌体包裹的 miR-149-3p 下调涉及具有高丰度 ETBF 的 IBD 和 CRC 患者。

 

为了确定 ETBF 的肠道致病机制是否包括表观遗传修饰,作者进行了高通量 miRNA 筛选。发现大量 miRNA 在 ETBF 感染后差异表达,在 ETBF 处理的 HCT116 细胞和源自 ETBF 感染细胞的外泌体中,miR-149-3p 是下调最强烈的 miRNA。据报道,miR-149-3p 可抑制其他癌症的肿瘤发生。在这里,通过使用体外和体内模型,作者发现外泌体 miR-149-3p 参与了 ETBF 诱导的结肠炎和结肠肿瘤发生。因此,作者的结果建立了 ETBF 接种与上皮细胞的 miRNA 之间的串扰。

 

作者还发现来自 ETBF 处理细胞的外泌体 miR-149-3p 促进了 Th17 细胞分化。结果表明,ETBF 诱导的外泌体 miRNA 在上皮细胞和 CD4+T 细胞之间存在串扰。先前的研究表明,Th17 细胞和 IL17A 在介导结肠炎和 CRC 中显示出上下文相关的作用,并且一些观察结果似乎相互矛盾。这种差异可能部分是由于 DSS 方案的强度不同,甚至是涉及动物设施的环境因素,因为一些 IL17A 诱导的结肠炎效应似乎依赖于微生物群。然而,更广泛的文献综述似乎表明 IL17A 相关信号在 DSS 诱导的结肠炎中起致病作用,正如使用 IL17A 信号抑制方法治疗 IBD 患者的治疗试验所反映的那样。在作者的研究中,作者发现 ETBF-Ex 治疗加速了 DSS 诱导的结肠炎,并显着增加了 DSS 暴露小鼠中 IL17A+CD4+T 细胞的百分比。换言之,预计暴露于 ETBF-Ex 的 CD4þ T Th17 细胞对免疫抑制具有更强的抵抗力,这与之前的研究结果一致。

 

从机制上讲,作者发现 ETBF 对 miR-149-3p 的下调依赖于 METTL14 依赖性 m6A 甲基化,该甲基化通过 DGCR8 调节 pri-miR-149 的加工。这至少部分解释了 ETBF 感染如何下调 CRC 细胞中的 miR-149-3p 表达。作者的数据表明,ETBF 可以上调 PHF5A,一种剪接调节剂,也是 miR-149-3p 的下游靶基因。此外,ETBF诱导的细胞增殖在CRC的癌变中主要依赖于miR-149-3p/PHF5A/KAT2A/SOD2轴。

 

除了其生物学重要性外,作者的工作可能与 IBD 和 CRC 患者的临床管理有关。血浆外泌体中 miR-149-3p 的测量可能是预测活动性 IBD 和结肠炎相关 CRC 的有效方法。总之,作者目前的研究结果为 ETBF 诱导的 miRNA 促进肠道炎症和肿瘤发生的分子机制提供了新的见解,并开辟了靶向微生物群和 miRNA 治疗肠道炎症和 CRC 的新视野。

 

原文链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508521033412


 

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