晶诚所至 生命所能

Engage to Life Energy

 
合作文章|通过单细胞RNA测序发现人胶质母细胞瘤内皮细胞的关键分子改变
发布日期:2021-07-12浏览:

2021年6月,陕西师范大学的研究人员在《JCI insight》上发表了文章《Key molecular alterations in endothelial cells in human glioblastoma uncovered through single-cell RNA sequencing》,开发了一个单细胞转录组资源来帮助理解CNS内皮细胞的特征及其在GBM中的改变,其研究结果显示GBMECs中BBB表型的保存和异质性对GBM治疗具有重要的临床意义

 

晶能生物相关技术人员有幸作为联合作者参与本次研究。我们为整个实验部分提供了单细胞测序方面的技术和服务。

 

 

 

 

 

下面就由小编和大家分享该文章。

 


 



 

 

  • 发表期刊:《JCI insight》

  • 发表时间:2021年6月

  • 作者单位:陕西师范大学

  • 涉及的晶能生物服务产品:10x Genomics 单细胞测序

 

先前基于批量分析的转录组学研究仅揭示了对正常大脑和GBM中ECs特征的有限见解。在批量RNA分析中,细胞异质性在平均值中丢失,并且无法自信地推断来自其他细胞类型的污染,共同对解释和正确分配EC特定变化及其在EC群体中的异质性的可能性造成严重限制。事实上,在作者之前的工作中,作者确定了一个与GBM血管相关的独特基因特征,它由在血管系统中富集的所有细胞类型中表达的基因组成,包括EC、壁细胞。在这里,通过进行单细胞RNA测序,作者更详细地表征了大脑和GBMEC,并在具有正常组织学的GBM和外周脑组织中鉴定了五种不同的EC表型。肿瘤外周组织中的ECs具有静止表型(簇1:Pe1),其特征是富含BBB的基因(包括SLC2A1和KLF2)的高表达。KLF2是协调基因网络的关键转录因子,可促进EC静止以响应流动,是脑EC簇中前10位富集基因之一。GLUT1由SLC2A1编码,在BBBECs中高度表达,并促进BBB上的葡萄糖转运。成人脑内皮细胞中GLUT1的消耗导致炎症和细胞外基质相关基因集的激活。

 

 

作者鉴定了具有血管生成表型(簇2:Co1)的EC,这些EC表达了高水平的基因,这些基因涉及基底膜重塑、细胞骨架重排、血管生成和尖端细胞形成。值得注意的是,CD93是Co1ECs中前10位富集基因之一,并且在作者之前的研究中已被确定为在血管生成过程中协调ECs细胞骨架和基质组织的关键调节因子。编码胶原蛋白(COL4A1、COL4A2)、胶原蛋白修饰酶(PXDN)和基底膜其他成分(LAMB1、HSPG2)的基因也位列前10位最丰富的Co1EC标志物,表明在肿瘤血管生成过程中GBM发生了广泛的基质重塑.通过将最近发表的来自肺癌和对照组织的ECs的scRNA-seq数据整合到作者的分析中,作者发现GBM中的血管生成Co1ECs和肺癌中的尖端ECs共享标记物和富集的基因集。这一观察表明,虽然肿瘤类型和原始血管不同,但病理性肿瘤血管生成可能通过相似的机制进行调节。

 

 

人们普遍认为BBB在大脑肿瘤进展过程中被破坏。作者的scRNA-seq数据确实表明GBM中的肿瘤EC具有部分完整的BBB表型,其特征是转运蛋白基因下调,而连接分子的表达保持正常或增加。GBM中的EC表达高水平的血浆外稃囊泡相关蛋白(PLVAP),这是BBB破坏的血管标志物。PLVAP表达在脑血管系统中不存在,但脉络丛和脑室周围器官除外,其中内皮被开窗以允许血浆过滤以产生CSF和激素通过。然而,PLVAP是在大脑病理状态下诱发的,并与血管渗漏有关。PLVAP是血管通透性的关键调节剂,通过形成小窝、窗孔和跨内皮通道的隔膜促进内皮细胞的胞吞作用。血管渗漏是GBM的一个标志,可能由两种主要途径诱导:(1)通过改变内皮细胞之间的紧密连接增加细胞旁转运和/或(2)通过改变囊泡转运增加跨细胞转运。与Co1ECs中PLVAP的上调相反,包括CLDN5在内的紧密连接分子的表达在外周和肿瘤核心的ECs之间相似,突出了跨细胞途径对BBB分解和GBM中观察到的水肿形成的重要作用。

 

 

几个关键的BBB转运蛋白,包括SLC2A1、ABCG2、ABCB1、SLCO1A2和ATP10A,在GBM核心周围脑组织的ECs中高度表达。P-糖蛋白(P-gp;由ABCB1编码)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP;由ABCG2编码)是ATP结合盒式转运蛋白,它们共同介导外源性物质(包括替莫唑胺和其他低分子量抗癌药物)从内皮中流出远离神经实质空间。

 

 

作者的研究结果显示GBMECs中BBB表型的保存和异质性对GBM治疗具有重要的临床意义,因为GBMs包含异质神经胶质瘤干细胞(GSCs),包括原神经GSCs(pGSCs)和间充质GSCs(mGSCs),具有不同的转录组亚型和独特的解剖定位。pGSC在肿瘤前缘和浸润区域富集。因此,在靶向pGSC时同时抑制BBB转运蛋白(ABCB1和ABCG2)非常重要。对于mGSC靶向,在ECs上具有高胞吞作用的药物可能在肿瘤核心中更富集,其中mGSC富集。

 

 

总之,作者开发了一个单细胞转录组资源来帮助理解CNS内皮细胞的特征及其在GBM中的改变。该资源可以提供与GBM中药物递送和肿瘤内分布相关的重要信息,并有助于设计合理的治疗方案。

上一条:客户文章|西京皮肤医院通过单细胞转录组测序揭示皮肤血管内皮细胞的组织特征及亚群异质性
下一条:高分文章丨近期全外显子测序相关研究进展
返回
网站地图 | 法律声明 | 联系我们

地址:上海市松江区中心路1158号5幢5楼

电话:400-9200-612  传真:+86 21 6090 1207/1208-8154

晶能生物技术(上海)有限公司 Copyright 2012 Genergy Inc. 沪ICP备10017363号

友情链接: