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10x 解读丨代谢异质性是决定TH17细胞干性和可塑性的基础
发布日期:2019-06-14浏览:

Metabolic heterogeneity underlies reciprocal fates of TH17 cell stemness and plasticity.

 

代谢异质性是决定TH17细胞干性和可塑性的基础

 


 

发表时间:2019年1月 

期刊:Nature(IF : 41.577)

单位:美国圣犹大儿童研究医院

技术要点:

 

文章思路

 

在所有的辅助性T细胞中,TH17细胞在自身免疫疾病中有重要作用,且带有可塑性特征。但TH17细胞的可塑性是如何调控的尚不清楚。

为了研究TH17细胞可塑性的机制,本研究首先通过MOG(myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide)免疫构建了EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)小鼠,发现TH17细胞存在主要两种亚型:CD27+和CD27-细胞。随后通过对这两种细胞进行差异表达和GSEA分析,发现了重要的代谢通路mTORC1。接下来构建Raptor(mTORC1通路基因)缺陷小鼠来研究代谢对细胞可塑性的影响。并应用ATAC-seq来研究转录因子对该过程的调控作用。最后,用单细胞转录组测序技术对TH17细胞的异质性进行更精细的研究。

 

 

研究结果

 

 1. TH17细胞存在不同功能的亚型细胞

构建EAE模型小鼠后,流式鉴定发现TH17细胞主要有两种亚型构成:CD27+和CD27-细胞。MOG刺激后,CD27+细胞会增殖并转化为CD27-细胞,而CD27-细胞保持不变。通过表达谱芯片和GESA分析发现,CD27阳性细胞具有记忆性T细胞特征,代谢不活跃。

图1 CD27+ TH17细胞有记忆细胞特征和低代谢活性

 

 

2. 代谢通路mTORC1对TH17细胞的可塑性有重要作用

代谢对于T细胞的激活和分化具有重要作用,但代谢如何控制细胞的可塑性尚不清楚。通过敲除mTORC1通路中的Raptor来看代谢对TH17细胞异质性的影响。Raptor缺陷的TH17细胞可以正常存活,分泌趋化因子受体和IL-17,但产生了更少的IFN-γ。此外,IL-12可以将产生IL-17的TH17细胞转化为IL-17-IFN-γ+的细胞,但Raptor缺陷细胞几乎不存在该转分化的能力。Raptor缺陷细胞中CD27表达上调也进一步证明了mTORC1信号通路是区分CD27+和CD27-细胞的指征。

 

图2 TH17细胞中敲除Raptor蛋白减弱了其转分化能力

 

 

 

3.  TH17细胞的单细胞转录组测序

单细胞测序结果表明,野生型和Raptor缺陷的TH17细胞有明显不同的分布情况。差异表达基因的功能富集分析结果表明,组成Raptor缺陷细胞的clusters主要富集于记忆相关的信号。此外,Raptor缺陷和野生型细胞分别富集有‘早期记忆’和‘晚期记忆’的基因信号。为了重建发育轨迹,我们进行了拟时轨迹分析。‘早期记忆’和‘晚期记忆’相关的基因分别分布于拟时早期和晚期。T-bet靶标信号和Tbx21,Ifng表达分布于拟时晚期的分支,表明分化晚期具有TH1细胞的特征。此外,Cd27和Tcf7的表达主要集中与拟时早期,且与Raptor缺陷相关。这些结果表明mTORC1促进CD24+TH17细胞向TH1样细胞的分化。

 

图3 TH17细胞的单细胞转录组测序

 

 

 

结论

研究表明TH17细胞对慢性自身免疫疾病的免疫反应在表型,转录层面和代谢水平上都存在异质性,CD27+ TCF-1hi亚型存在干细胞特性和低代谢活性,而CD27- T-bethi亚型则呈现相反的特性。CD27+ TCF-1hi亚群最终会分化为表达IFN-γ的CD27- T-bethi亚群,这个转化受代谢通路mTORC1调控。

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