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客户文章 | 靶向测序应用于神经性失调疾病
发布日期:2017-09-15浏览:
导读
 
晶能生物靶向测序客户文章。该文章利用靶向测序在神经性失调方面的直接优势,研究了常染色体隐性遗传小脑共济失调(ARCA),发现了中国人AOA2家系中SETX的新的复合杂合突变,扩大了SETX的突变谱。据了解,这是第一篇和中国人AOA2案例SETX突变相关的报道。
 
 
研究策略
 
 
研究结果
 
1. 通过靶向测序鉴定与ARCA相关的39种基因的变异
 
对三个患有ARCA的家系先证者(家系谱见图1)进行靶向测序,约98.72%的靶向区域测序深度大于50X。每个样本平均检测到180.6种突变,包括编码区和非编码区。考虑到ARCA为罕见失调症,因此去掉dbSNP数据库,千人基因组计划、ExAc数据库、外显子组测序计划中已经发表的突变,用SIFT软件优先选择致病性突变,最终每个样本只得到6.6种突变。
 
图.1  3个 ARCA家庭的谱系图。方块表示男性,圆圈表示女性;黑色符号表示患病个体,带斜线符号表示已故个体;箭头表示先证者。
 
2. 通过Sanger测序证实SETX中的两个新突变
 
检测家族I的先证者(III-3)发现senataxin (SETX)基因的复合杂合突变c.3190G > T (p.E1064X) 、c.4883C > G (p.S1628X) (图2c, d)。这两种突变均位于相对保守区外显子10上,均为无义突变。进一步验证显示先证者的姐妹( III-2)也携带p.S1628X 和p.E1064X突变,而其父母则分别携带杂合的p.E1064X和杂合的p.S1628X。该结果表明,家族I的这两种突变杂合可使该病显现。而且,500人的健康对照组并未发现这两种突变。另外两个家族的先证者也未发现这两种突变。目前,已在AOA2病例中检测到将近100种SETX突变(http://www.hgmd.cf.ac.uk/),绝大部分突变都位于SETX外显子10上。本研究检测到的p.S1628X和p.E1064X突变也位于SETX外显子10上,这两种无义突变导致SETX过早的停止编码,无法在DNA修复和RNA加工中发挥重要作用。
 
图2. 家族I先证者III-3 (a) 及患者III-2 (b) 的脑核磁共振成像图。
左:轴向T1-加权图像显示小脑蚓部萎缩。右:中线矢状图T2加权图像显示小脑萎缩,尤其是在小脑半球和蚓部表现最为明显,并伴随第四脑室的扩大。(c) SETX  p.E1064X突变色谱图,(d) SETX  p.S1628X突变色谱图。上下分别为引用序列和杂合突变序列。
 
3. SETX突变携带患者的临床表现
 
4例ARCA患者的临床特征详见表1。家族I的两个病患,先证者(III-3)及其姐妹(III-2)均出现早期走路不稳定、构音障碍、复视等症状。EMG测试显示运动和感觉神经的传导速度和诱发电位均有下降,此外还伴有血清甲胎蛋白(AFP)的升高和明显的小脑萎缩。该症状与伴眼球运动不能共济失调II型(AOA2)典型特征一致且与遗传结果相符。
 
表1. 常染色体隐性遗传共济失调患者临床特征
 
结论
 
利用靶向测序技术发现了中国人AOA2家系中SETX的复合杂合新突变,扩大了SETX的突变谱。尽管AFP在AOA2发病过程中作用未明,但是它可作为生物标记用来诊断AOA2。
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