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GWAS | 6个新的麻风易感位点的发现及其多效性分析
发布日期:2015-03-31浏览:

文章题目:Discovery of six new susceptibility loci andanalysis of pleiotropic effects in leprosy

杂志:Nature Genetics   IF:31.616 (2015年

合作单位:山东大学

实验方法:全基因组关联分析(GWAS)


文章简介

麻风是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性皮肤及神经性疾病,虽然麻风现症病人在全球范围内大幅度下降,但据统计全球每年新增病例超过200000例,说明麻风仍是一个公共健康问题。来自山东大学、山东省医学科学院等多家机构的研究人员,通过全基因组关联研究(GWAS)鉴别出了6个新的麻风易感位点,并分析了它们的多效性(pleiotropic effects)。相关论文发表在2015年2月2日的《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。领导这项研究的是现任职于山东大学和山东省医学科学院的“泰山学者”特聘专家张福仁(Furen Zhang)教授。

 

文章摘要:

通过GWAS技术研究人员已发现了数个麻风易感位点,提供了有关宿主遗传因子在麻风分枝杆菌感染中所起作用的一些新生物学见解。但是,目前所鉴定出的这些位点只能部分解释疾病的易感性,仍有一些其他的遗传风险因子有待发现。本文研究中研究人员对8313名麻风患者和16017名对照的中国人群展开了三阶段的GWAS研究。

除证实了已发布的所有易感位点外,研究人员还发现了6个新的易感位点,对这些位点进行进一步的基因排序分析,表明BATF3、CCDC88B和CIITA-SOCS1是麻风的新易感基因。系统评估位点多效性结果证实,麻风易感位点与一些自身免疫疾病和炎症性疾病之间可能存在关联。进一步的分析结果表明,对感染的分子感应在这些疾病中有可能发挥了相似的致病作用,然而免疫反应在一些感染和炎症性疾病中扮演不一致的角色。

 

研究背景:

麻风是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性皮肤和神经性疾病,这种疾病的临床表现,发病过程以及预后都与患者免疫系统的免疫状态显著相关。由于上世纪八十年代世界卫生组织执行联合化疗(MDT),麻风现症病人在全球范围内大幅度下降。然而,据统计全球每年新增病例超过200000例,说明麻风仍是一个公共健康问题,特别是在发展中国家。

麻风病遗传易感性的分子机制已利用多种方法进行研究,比如候选基因研究,全基因组连锁分析以及GWAS,并鉴定出了11个易感位点。其中绝大多数的易感基因编码免疫相关蛋白,仅存在一位点基因(位于6q24.3的RAB32)与自噬相关,已有的遗传风险因子只能部分解释麻风的遗传易感性,其他的风险因子有待鉴定。

 

文章思路:

 

 

结果展示:

研究人员对中国人群中的麻风病患者展开了3个阶段的GWAS研究。基于全基因组范围的探索阶段(stage1)中包含2套独立的数据:之前已报道过的GWAS研究中706位麻风患者、1225位对照个体和4362位免疫相关疾病的患者;新的未研究过的842位麻风患者和925位对照个体。Meta-分析2套数据集共有的4577171个SNPs。为了证实鉴定的新关联位点,研究人员挑选了917个独立的可能与麻风相关的位点(p<5×10-4),然后在2761位麻风患者和3038位对照个体中进行第二阶段的分析。最终成功分型的88个SNPs中,11个SNPs位点在第二阶段的验证样本中p值小于0.05,5个SNPs在第一及第二阶段的样本中风险评估结果一致。这16个SNPs位点在4004位麻风患者及6467位对照个体中进行进一步验证(第三阶段)。

研究者针对3个阶段共计8313个病例和16017个对照的所有样本,采用固定效应模型的meta-分析进行汇总(joint analysis),结果在全基因组范围内发现了6个新的显著关联位点(p<5×10-8),位点信息如下: 1q32.3的rs2221593 (P = 3.09 ×10−8;odds ratio (OR) = 1.15),5p14.3的rs73058713 (P = 9.54 ×10−9;OR = 1.19),9q32的 rs10817758 (P = 1.15×10−8; OR = 1.13),10q21.3的 rs58600253 (P = 3.02 ×10−12; OR = 1.22),11q13.1的rs663743 (P = 8.84 ×10−14; OR = 1.24) 以及16p13.13的rs77061563(P = 6.23 ×10−15; OR = 0.84)。(图1和2)

 

图1 新发现的6个麻风易感位点森林图

 

图2 新发现的麻风遗传关联位点局部展示图

(a)1q32.3 (BATF3), (b) 5p14.3 (CDH18), (c) 9q32 (DEC1), (d) 10q21.3 (ZNF365 and EGR2),

(e) 11q13.1 (CCDC88B), (f) 16p13.13 (CIITA and SOCS1).

 

研究人员针对MHC区域利用未分型的SNPs,HLA等位基因和氨基酸多态性等数据进行精细定位(fine-mapping),结果发现MHC区域内的大量的关联位点位于包含HLAII类基因的区域,其中HLA-DRB1*15被鉴定为最主要的易感基因(P= 3.5 ×10−28;OR = 2.11) rs9271011被鉴定为最为显著的关联位点(P= 4.6 ×10−29; OR = 2.16)(图3a)。rs9271011仅与HLA-DRB1*15等位基因簇表现出显著的连锁不平衡(LD; r2 = 0.8, D′= 1)。rs9271011位点在第2、3阶段的联合分析(P = 6.46×10−71; OR = 1.63)以及汇总第1,2和3阶段的分析中(P = 7.76 ×10−95; OR = 1.68)得到验证。本次分析结果与之前在印度,巴西和泰国人群中的研究结果一致:HLA-DBR1*15等位基因与麻风之间存在关联。在MHC区域,HLA-DQB1*04:01表现出潜在的关联性(图3b)。

 

图3 MHC区域关联图 (a) 无条件关联分析结果 (b) n9271100为条件的关联分析结果

研究者通过搜索NHGRIGWAS catalog中报道的与其他疾病关联的位点,对麻风易感位点的多效性进行系统的评估。鉴定的16个麻风易感位点,其中11个位点与其他疾病存在关联,并且大部分与自身免疫和炎症疾病相关。研究者对第一阶段的数据进行条件分析和单体型分析,并利用1000Genomes数据库中的数据研究这些SNPs在亚洲、欧洲和非洲人群的LD模式。分析结果表明麻风、自身免疫及炎症疾病存在共有的易感位点,比如8q21.3的RIPK2。与其他疾病关联的SNPs位点在本次研究的麻风样本中也表现出显著但是不独立关联,比如已被报道过与克罗恩病,溃疡性结肠炎,IBD和PBC关联的TNFSF15基因中的SNPs。与其他疾病共有的易感SNP位点,如RIPK2和LACC1,一些具有较强LD的SNPs在麻风和其他疾病之间表现出相似的遗传风险,然而,也有一些位点表现出相反或者不一致的影响结果,如IL18RAP­IL1RL1对麻风病表现出致病风险,但是在克罗恩病,IBD,腹泻和过敏性皮肤炎中表现为保护性作用。研究人员对表现出相似作用(如RIPK2和LACC1)或者作用不一致的基因(如IL1RL1­IL18RAP, IL12B, TNFSF15 和CCDC88B)进行GO富集分析,分析结果显示具有相似作用的基因主要富集在NOD信号途径(GO:0070427),作用不一致的基因主要富集在细胞因子代谢(GO:0042107)和免疫反应调控(GO:002825和 GO:0006955)功能类中。本次研究证实麻风的易感基因与自身免疫和炎症疾病之间存在高度关联的倾向,表明传染性疾病和自身免疫疾病以及炎症疾病之间共有相似的发病机制。另外,本分析也证实参与病原菌感染的基因可能在炎症及传染性疾病中具有类似的致病作用。

 

参考文献:Liu H, Irwanto A, Fu X, et al. Discovery of six new susceptibility loci and analysis of pleiotropic effects in leprosy[J]. Nature genetics, 2015, 47(3): 267-271.

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